Tak trochu k osvětě jsem sepsal následující text. S covidem souvisí tak volně, že konkrétně vůbec, jen snad trochu ukazuje složitost toho, co v nás žije...
S textem je pár komplikací:
1) Problematika je zajímavá, ale složitá, takže jsem zjednodušoval, co jsem mohl. Čímž mohla někdy utrpět atraktivita a snad i hodnověrnost. Člověk vždycky řeší, zda konkrétně popsat nějaký problém, ale pak se nedostane na ostatní, nebo hovořit spíše obecně, kdy je zase text takový plochý. Navíc kdybych tu rozepsal konkrétně, jak bakterie ovlivňují vývoj a aktivitu lymfocytů, asi bych mnoho lidí nenadchl.
2) Nejsem mikrobiolog, na problematiku nahlížím spíš přes ekologii. Což není špatně, ale v některých případech mi prostě připadají důležité jiné věci mikrobiologovi.
3) Základem jsou mé poznámky z rešeršní práce, kterou jsem si dělal během roku 2018. Což je už přes dva roky, v dnešní mikrobiologii poměrně dlouho, protože výzkum na tomto poli je nesmírně rychlý. Leccos tedy dnes bude známo lépe.
Mikrobiologie dnes zdaleka není to, co bývala před dvaceti lety. Identifikace mikroorganismů byla v podstatě vázána na životní projevy kolonií v živných médiích, přičemž bylo zřejmé, že řada mikroorganismů v používaných médiích vůbec neprospívá, tudíž o nich nevíme. O studiu vztahů mezi mikroorganismy a prostředím a mezi mikroorganismy navzájem, tj. jejich ekologii, jsme si mohli nechat až na vzácné výjimky jen zdát. Průlom přišel během posledních deseti let s pokrokem molekulárně-biologických metod, které umožnily identifikovat DNA (a další látky, např. enzymy) prakticky všech organismů přítomných v daném vzorku. Zjednodušeně řečeno, zatímco dříve bylo nutné vysévat vzorky získané z půdy (vody, tkáně…) na různá živná média, a pak studovat těch několik případů, kde začalo něco růst, dnes lze ceý vzorek prohnat mašinkou, která nám napíše jména přítomných mikroorganismů (nukleové kyseliny studuje metagenomika, například proteiny metaproteomika…). Najednou se ukázalo, že skupin mikroorganismů je řádově více, než si do té doby mikrobiologové mysleli, a ža jsou přítomné prakticky všude, i v prostředích, která byla dosud považován za sterilní. Současně tyto metody umožnily začít studovat společenstva mikroorganismů. To je velmi důležité, protože mikroorganismy téměř vždy fungují jako tzv. konsorcia, vzájemně čile interagující skupiny. Chci se vyhnout pojmu druhy, protože u bakterií, nebo dokonce druhů je pojem druh dost ošemetný pojem; lépe je používat pojem OTU (operational taxonomic unit, skupina blízce si příbusných organismů; mn. Č. OTUs). Bakteriální konsorcia vždy obsahují řadu různých OTUs, často také houby, archebakterie, a zpravidla viry. Téměř vždy je prakticky nemožné izolovat a kultivovat jednu vybranou OTU, prostě všechny ty OTUs v konsorciu se vzájemně potřebují a nemohou bez sebe prospívat. Platí i to, že viru jsou velmi důležitou součástí těchto konsorcií, zdaleka neplatí jen to, že svým nositelům škodí.
Vemi rychle se také ukázalo, že jak rostliny, tak živočichové ve svých tělech obsahují velká množství různých mikroorganismů, o kterých dosud neměl nikdo tušení. Tento tzv. mikrobiom spoluvytváří a spoluurčuje vlastnosti každého mikroorganismu. Například se může podílet (u různých organismů) na zvýšení odolnosti vůči extrémním teplotám, zrychluje nebo zpomaluje růst, určuje poměr pohlaví, podílí se na trávení potravy nebo na odolnosti vůči parazitům. V souvislosti s tím se začíná rozšiřovat používání termínu holobiont, což je společenstvo různých druhů (a OTUs), které dohromady vytvářejí jednu taxonomickou jednotku. Například ředkvičku na zahradě, sousedovic Alíka, Dzina nebo Choroše.
Tato zjištění si vynucují úplně změnit pohlad na řadu biologických a medicinských problémů. Vlastně skoro na všechny, a řada z nich má přesah do oblastí, ve kterých by to člověk nečekal. Například to vypadá, že v mořské vodě je tolik mikroorganismů produjících skleníkové plyny, že je v zásadě úplně jedno, jestli továrny dodržují nějaká omezení jejich vypouštění nebo ne. Že se i v nově vydávaných učebnicích na mikrobiom většinou prdí je asi způsobeno zejména složitostí a novotou celé problematiky – nikdo prostě úplně neví, jak s těmi nově získanými poznatky naložit a jak je zařadit, aniž by se celé zažité koncepty biologických a medicínských disciplín zhroutily a musely se přestavět. V biologii je to přece jen lepší, ale medicína zatím celý koncept, zdá se, akceptuje velmi pomalu, až neochotně – vyplývá z něj totiž, že mikroorganismy nejsou jen patogeny, ale také mutualisté, a že těch druhých je dokonce mnohem víc než prvních, což zažité představy silně nabourává. Už dlouho víme, že bez bakterií by neexistovala ani naše eukaryotická buňka, protože její energetické centrum, mitochondrie, není nic jiného než kdysi dávno do buňky zabudovaná bakterie (u rostlin to jsou i chloroplasty – prostě všechno, co souvisí s produkcí energie, dělají bakterie pevně zabudované do eukaryotických buněk). Víme dávno i třeba to, že bez mikroorganismů se nenažere nejen kráva, ale žádný býložravec (no dobře, zvládl by to šnek nebo šváb, ale i ti mají symbionty). Přesto se zdá, že s existencí obrovského množství mutualistických mikroorganismů v našem těle se nějak nemůžeme smířit.
Ačkoli je, i přes velké pokroky, tento výzkum dosud v zásadě v plenkách, něco už se ví (a jen málo z toho vím já). Například člověk má v sobě více buněk bakterií a hub (viry nepočítaje), než je počet jeho vlastních, eukaryotických buněk. Také informace obsažená v mikrobiomu je větší než v našich tělních buňách, odhaduje se, ža asi třikrát. V zásadě se lidský mikrobiom skládá z příslušníků tří skupin: bakterií, virů a hub (no dobře, ještě archea). Jen počet bakteriálních OTUs u jednoho člověka se odhaduje na zhruba 400-2000, v rámci celého lidstva na několik tisíc. Mikroorganismy jsou všude, dokonce i v placentě, která byla až někdy do roku 2014 považována za sterilní. Každý člověk je unikátem, co se se týká složení jeho mikrobiomu (na což zareagovali třeba kriminalisté, bádá se například na metodách umožňujících zjistit přítomnost člověka v místnosti podle analýzy mikrobiomu ve vydechnutém vzduchu ještě po několik hodinách – tzv. mikrobiální fingerprints). Mikrobiom jedince ale není stálý, mění se v závislosti na věku, potravě, životním stylu…
V průběhu života mají zásadní vliv na mikrobiom tyto momenty: donošenost (mikrobiom donošených dětí se liší od mikrobiomu těch nedonošených); způsob porodu (normálně, tj. vaginálně narozené děti mají mikrobiom jiný a bohatší než děti narozené císařem – rozdíl přetrvává až do dospělosti); kojení a přechod z kojení na tuhou potravu (pak se mikrobiom začíná podobat mikrobiomu dospělých). Obecně platí, že po třech letech věku se mikrobiom už mění pomalu, a není tak snadné jej změnit např. antibiotiky.
U způsobu porodu se na chvilku zastavíme, rozdíl v mikrobiální osádce novorozence spočívá v tom, že při průchodu porodními cestami se na dítě dostanou tamní mikroorganismy, které tělo obsadí (ono není úplně sterilní, ale skoro), a začnou konat svou práci. Díte narozené cís. řezem je kolonizováno mikrobiomem kůže, nebo dokonce inkubátoru, a to už je hodně specifická komunita, která, zdá se, ovlivňuje tělo jinak než ta vaginální. Do značné míry se dá vliv způsobu porodu změnit dlouhodobým kojením, ale přesto mají rozdíly v mikrobiomu tendenci přetrvávat až do dospělosti, protože jak nějaké společenstvo obsadí území, velmi těžko se dá vytlačit něčím jiným (což platí i v klasické ekologii). Jedna pěkná studie srovnávala mikrobiom dětí narozených čísařem a vaginálně a v různých částech světa. Pokud si dobře vzpomínám, zajímavé bylo, že mikrobiom dětí narozených ve Finsku vaginálně připomínal mikrobiom dětí narozených v Indii císařských řezem. Jedna kamarádka to trefně okomentovala tak, že prostředí indické porodnice se tedy podobá vagině průměrné Finky.
Z dalších vlivů to je zejména vystavení antibiotikům (čím mladší dítě, tím větší a dlouhodobější vliv mají); genetika dané osoby (např. lidé s různými alelami genu pro enzym fukosyltransferáza-2 mají odlišné mikrobiomy, a současně také různé pravděpodobnosti onemocnění Crohnovou chorobou); potrava (různé mikrobiomy např. u jedlíků masa, cukru, vlákniny); u psů byla prokázána souvislost mikrobiomu s prostředím, kde se pohybují (město, zemědělská krajina, les) a současně i různé pravděpodobnost kožných onemocnění. A také část světa, ve které osoba žije.
Porozumnění mikrobiálním komunitám a jejich vlivu na člověka (a opačně, vlivu člověka na svůj mikrobiom) naráží na řadu úskalí a je velmi těžké. V principu to je úplně stejné jako jakákoli jiné ekologie (ekologie není o tom, že se máme chovat pěkně k životnímu prostředí, ale o studiu vztahů mezi organismy vzájemně a mezi organismy a prostředím. Vědecké poznatky ekologie v praxi používá (a někdy zneužívá) jak environmentalistika, tak zemědělství, myslivost, lesnictví, vodohospodářství…), ale ještě o něco těžší, a to zejména ze následujících důvodů:
1) Interagujících vlivů (OTUs, naše vlastní tělo) je příliš mnoho, takže vzájemné vlivy se extrémně špatně hodnotí. Statisticky hodnotit chování společenstva více než tří druhů (OTUs), které se vzájemně ovlivňují, je principiálně nemožné (je to obdoba Problému tří těles, který kdysi nastolil Newton), přičemž ve skutečnosti interaguje těch druhů (OTUs) ještě mnohem víc.
2) Na člověku nelze dělat dost dobře experimenty, a jen částečně se dají nahradit experimenty na zvířatech. V takovém případě se zpravidla používají myši, buď úplně sterilní, nebo nesoucí jasně definované společenstvo mikroorganismů. Mikrobiom takových zvířat pak je možné cíleně měnit a sledovat projevy těchto změn.
3) Výsledná funkce mikrobiomu (projevující se např. zdravotním stavem) nezávisí na konkrétním složení druhovém složení. Prostě úplně různá společenstva mikroorganismů mohou mít na organismus hostitele stejný vliv. Ale také nemusejí, zřejmě v závislosti na dalších přítomných faktorech.
4) S mikroorganismy se špatně pracuje, protože vlastně ve chvíli, kdy je zjistíte, jsou mrtvé.
5) Zejména v důsledku prvních tří bodů bývá dost problém opravdu s jistotou potvrdit, že za danou zdravotní poruchou stojí právě mikrobiom, a jak konkrétně, to už bývá celkem ve hvězdách. V mnoha případech je to tak, že některé studie vliv mikrobiomu na třeba vznik astmatu našly, jiné nikoli. Hodně záleží na velikosti a kvalitě výběru vzorku (sledovaných osob), což při čtení výsledného vědeckého článku je dost obtížné odhalit.
Víme, že mikrobiom se u člověka podílí například na trávení potravy (sami bychom si pořádně nenaštípali ani ty sacharidy), imunitě (obecně odolnosti k různých chorobám) a vývoji mozku.
Jakým způsobem může mikrobiomem tělo vůbec ovlivňovat? Mikrobiom je schopen uvolňovat signální molekuly, které spouštějí další reakce (případně stimulovat k vypouštění těch signálních molekul naše vlastní buňky), jako například uvolňování hormonů a cytokinů. Dokonce uvolňuje také neurotransmitery, z nichž asi nejvýznamnější je serotonin a kyselina gama-aminomáselná (GABA). Například zejména pomocí těchto dvou látek ovlivňuje mikrobiom v raných fázích života dítěte vývoj mozku, což je složitý proces, při kterém vznikají desetitisíce nervových spojení v řádu minut (a zase zanikají, a postupně vzniká složitá síť). GABA i serotonin jsou produkovány i našimy vlastními buňkami, ale vývoj mozku je prý řízen zejména těmi molekulami, které vytváří střevní mikrobiom. Do mozku se dostávají přímo, přes blouvý nerv. Bylo publikováno, že děti narozené císařským řezem mají výsledné sítě neuronů v jiné než děti rozené vaginálně, a prý mají mít císařové děti v průměru horší známky ve škole. Mimo jiné také bylo zjištěno, že bylo-li ještě nenarozené dítě vystaveno antibiotikům prostřednictvím matky, mění se nejen mikrobiom dítěte, ale také mikrobiální produkce GABA. Vliv na následný vývoj dítěte lze předpokládat, ale nebyl studován.
Mikrobiom je také schopen způsobovat metylaci DNA (tzv. epigenetika) v našich buňkách, a tím ovlivňovat její funkci. Takto například tloustnutí žen v pokročilém stádiu těhotenství způsobují střevní bakterie právě tímto způsobem.
Kromě již zmíněného vývoje mozku se zdá být potvrzený vliv na sociální a kognitivní funkce, alespoň u myší – myši s normální mikrobiomem jsou sociální, sterilní myši jsou asociální, ale pokud je jim transplantován mikrobiom normální myši, stanou se sociálními (tedy, pokud jsou mladé, u starých to nefunguje). Zdá se být také potvrzeno, že změny mikrobiomu mají vliv na vznik chronických zánětlivých onemocnění (již zmíněná Crohnova choroba, nekrotizující enterokolitida) a další poruchy, leckdy podezřelé ze spojení s poruchami imunity (atopický exém, astma, obezita; hovoří se i o autismu, ale tady bych byl raději asi opatrný, to je zřejmě multifaktoriální porucha, příčin může být mnoho).
Pokud se týká té obezity, u pokusných zvířat jí lze vyvolat transplantací mikrobiomu, a také mírnými dávkami antibiotik. Jde o to, že při při mírných dávkách antibiotik začnou ve střevech dominovat bakterie ze skupiny Firmicutes, které nějakým způsobem začnou způspbpvat tloustnutí těla. Neví se přesně proč: buď štěpí potravu na produkty, které může tělo lépe využít (a dostane tak více energie), nebo změní metabolismus buněk svými signály.
Zajímavé je, že mnoho patogenních mikroorganismů bývá zcela běžnou součástí mikrobiomu, ale nemoc způsobí (zpravidla silným rozmnožením), až když je mikrobiom vyveden nějakým způsobem z rovnováhy (u myší zpravidla antibiotiky). Např. Helicobacter pylori, který může způsobit žaludeční vředy. Snad stojí za pozornost, že experimentální myši s exémy se zlepšují po nakažení právě touto bakterií. Neodpustím si srovnání s normální ekologií, protože suchozemská společenstva se chovají úplně stejně: Příčinou masivní dominance nějakého druhu rostliny na nějakém místě často bývá narušení biotopu někdy v minulosti. Ostatně i nepůvodní, zavlečené druhy rostlin i živočichů zpravidla nemají šanci se usadit v neporušených biotopech, ale objevují se zpravidla právě na místech narušených (např. záplavami, ale třeba i člověkem), kde pak mohou dosahovat velkých početností.
Velmi silně a řadou způsobů interaguje mikrobiom s imunitou (produkce nejrůznějších signálních molekul, vliv na vývoj lymfocytů, na povrchu těla zlikviduje mikrobiom většinu potenciálních patogenů sám). Například neporušený vaginální mikrobiom prý zvyšuje odolnost proti většině sexuálně přenosných patogenů včetně HIV. Mimochodem, zrovna u vaginálního mikrobiomu je pěkně prokázáno spojení psychiky, mikrobiomu a zranitelnost k chorobám, kdy při stresu v důsledku působení kortizolu dochází ke snížení množství glykogenu v epitelu, takže laktobacily, které se jím živí, hladoví, a nejsou schopné bránit epitel stejně jako nasycené.
Mě jako původně evolučního ekologa velmi těší, jak krásně a na mnoha úrovních je mikrobiom s člověk propojen. Například ze strany velmi dávné evoluční minulosti si neseme to, že vývoj placenty je spoluvytvářen původně virovou DNA. Kdysi patřila patogenním virům, které se časem trvale integrovaly do našeho genomu (a není jich úplně málo – osm procent našeho genumu má tento původ). Z druhé strany je tu evoluční přítomnost – každé malé dítě ocumláva kamínky. Dělá to proto, že toto chování vede ke zvýšení pestrosti mikrobiomu a tréninku jeho imunity (například mimo jiné ke zvýšení odolnosti vůči tetanu). Dítě to samozřejmě neví, ale dítě, které to nedělalo, předalo své geny do další generace s menší pravděpodobností.
Proč by nám měl mikrobiom jakýmkoli způsobem pomáhat? Protože je s námi spojen. Vesměs se předává při porodu z matky na dítě, případně při sexuálním styku. Ve většině případů nás nemůže dost dobře opustit, takže to je jednoduché: čím lépe se bude dařit jeho hostiteli, tím lépe se bude dařit i jeho mikrobiomu. A čím více bude mít jeho nositel dětí (a partnerů), tím více se rozmnoží i mikrobiom. Takže úplně klasický model sobeckého genu, jen obohacený o ty malé souputníky. Nevznikli jsme z ničeho, mikrobiální společníky mají i nejmenší eurakyotičtí tvorové jako třeba nálevníci, a celou dobu naší evoluce jsme byli mikrobiomem obsazeni, s některými věcmi si vzájemně pomáháme a doplňujeme se (např. ta imunita, nebo rytmus spánku a bdění), některé na něm necháváme úplně (např. trávení některých složek potravy). Byť se může se stát, že po nějakém vychýlení společenstva z rovnováhy nějaká jeho složka začne dělat neplechu.
Druhou možností je samozřejmě urvat co se dá, a rozšiřovat se třeba změnou chování hostitele – to jsou obligátní patogeny. Jsou, a mohou být velmi nebezpečné, ale je jich ve srovnání s mutualisty (tedy těmi, co pomáhají) menšina.
Taky se v nás může omylem ocitnout někdo, kdo o to fakt nestojí, například Clostridium tetani, a je z toho oboustranná mrzutost. Copak může za to, že jste si v hnoji šlápli na vidle?
Cesta mikrobiomu na lékařské fakulty ale není nijak snadná – alespoň nemám ten pocit, že by se jím při výuce lékařské mikrobiologie někdo zabýval. Přitom se už některé poznatky používají v praktickém lékařství, například transplantace střevního mikrobiomu se úspěšně používá z léčbě opakovaných infekcí Clostridium difficile, které často nelze trvale léčit antibiotiky. Roseomonas mucosa zase zlepšuje atopickou dermatitidu a komplikace způsobené Staphylococcus aureus, což je opět případ, kdy použití antibiotik selhává.
Osobně mě dost mrzí, že výzkum mikrobiomu a majoritní pohled medicíny nejen že vesměs nejsou v souladu, ale často se dostávají do sporu – ani ne tak na ryze odborné úrovni, ale v praxi a hlavně ve zjednodušujícím pohledu médií, což vede k radikalizaci na obou stranách.
No, nevím, když si to teď po sobě čtu, jestli to je smysluplné. Ale když už jsem to napsal, vrznu to sem, a holt si půlka lidí pomyslí něco o blbcích a druhá to nebude číst
EDIT:
Výběr použité a doporučené literatury ke konci roku 2018:
Stefano G.B. et al. (2018) Gut, Microbiome, and Brain Regulatory Axis: Relevance to Neurodegenerative and Psychiatric Disorders. Cellular and Molecular Neurobiology 38: 1197–1206.
Smith C.C., Mueller U.G. (2015) Sexual transmission of beneficial microbes. Trends in Ecology & Evolution 30: 438-440.
Kumbhare S.V. et al. (2017) A cross-sectional comparative study of gut bacterial community of Indian and Finnish children. Scientific Reports 7: 10555.
Schei K. et al. (2017) Early gut mycobiota and mother-offspring transfer. Microbiome 5: 107.
Nogacka A. (2017) Impact of intrapartum antimicrobial prophylaxis upon the intestinal microbiota and the prevalence of antibiotic resistance genes in vaginally delivered full-term neonates. Microbiome 5: 93
DiBartolomeo M.E., Claud C.E. (2016) The Developing Microbiome of the Preterm Infant. Clin Ther. 38: 733–739
Crumeyrolle-Arias M. et al. (2014) Absence of the gut microbiota enhances anxiety-like behavior and neuroendocrine response to acute stress in rats. Psychoneuroendocrinology 42: 207—217.
Cerdó T. et al. Role of microbiota function during early life on child's neurodevelopment. Trends in Food Science & Technology 57: 273e288.
Yang I. et al. (2016) The Infant Microbiome: Implications for Infant Health and Neurocognitive Development. Nurs Res. 65: 76–88.
Lamb G.V. et al. (2017) Method of delivery, the microbiome and neurodevelopment. Current Allergy & Clinical Immunology 30: 130-140.
Kumar H. et al. (2014) Gut microbiota as an epigenetic regulator: pilot study based on whole-genome methylation analysis. mBio 5: e02113-14.
Forsgren M. et al. (2017) Late preterm birth has direct and indirect effects on infant gut microbiota development during the first six months of life. Acta Pædiatrica 106: 1103–1109.
Myles I.A. et al. (2018) First-in-human topical microbiome transplantation with Roseomonas mucosa for atopic dermatitis. JCI Insight. 2018;3:e120608.
Lehtimaki J. et al. (2018) Skin microbiota and allergic symptoms associate with exposure to environmental microbes. PNAS 115: 4897–4902.
K dalšímu čtení:
J. Lhotský: Holobiont aneb cesta tam a zase zpátky. Vesmír 94/2015
J. Lhotský: Malá historie epigenetiky. Vesmír 94/2015
J. Petr: Deset ku jedné. Vesmír 95/2016
J. Lukeš, J. Votýpka: Mikrobiom: orgán se stále rostoucím významem. Vesmír 95/2016
J. Petr. Střevní bakterie řídí aktivitu lidských genů. Vesmír 94/2015
A že pozdravuji, v dobrém. Moc žen sem zrovna nenakoukne.
