V osmdesátých letech na Peloponésu zatím opět povstal Korkodeilos Kladas, který se v předchozí válce jako jeden z posledních sklonil před Turky a získal za to bohaté majetky. Výborný a schopný velitel partizánské války, ale dělal problémy v míru. Nehodlal Turkům předat území v Mani, které ovládal a shromáždil několik tisíc vzbouřenců. Benátčané se obávali, že by je Mohamed mohl podezírat z podpory tohoto hnutí. Zatkli Kladasovu rodinu a snažili se přesvědčit místní slibem vysoké odměny, aby Kladase vydali. To se nepodařilo. Ještě hůře skončily turecké oddíly, které se pokusily Kladase chytit. Byly poraženy a nuceny ustoupit. Ovšem Kladas se nepohodl s jiným řeckým velitelem Theodorem Bouou, což oslabilo jeho sílu, k tomu navíc do Mani vpochodovala čerstvá turecká armáda. Kladas vyklouzl, do Itálie jej odvezla neapolská loď a dobrý voják poté bojoval v Epiru po boku Skanderbergova syna v zájmu Neapole.
Ondřej Palailogos, synovec posledního císaře Byzance, se v roce 1489 snažil přesvědčit Neapol ke společné akci proti Turkům. To se mu nepodařilo, sluchu se mu ale dostalo u francouzského Karla VIII. Ten roku 1494 vytáhl do Itálie uplatňovat nároky na Neapol. Ondřej se v Říme sešel s královými vyslanci. Zde Palailogos převedl svá práva na Karla VIII. za roční plat 4 300 zlatých a pozemky za 5 000. Kardinál York mu slíbil i titul despoty Épeiru.
Karel VIII. zatím obsadil Neapol a jeho halasné proklamace způsobily, že v Thesálii a Epiru obyvatelé opustili pobřeží a sultán se začal obávat masivního útoku. Ondřej Palailogos podnítil povstání Řeků na Peoloponésu a připravoval spiknutí v benátské Monemvasii, kterou chtěl předat Francouzům. Benátčané ale zadrželi jednoho z jeho vyslanců a zakázali všem svým lodím plout do Řecka. Stála za tím obava o ztrátu kontroly obchodu z východu. Bez možnosti přepravy a bez podpory loďstva se Karel se vrátil do Francie a Turci se pomstili na řeckých povstalcích.
Relativní pomoc Benátek sultánovi s uklidněním poměrů na Peloponésu, ale byla rychle zapomenuta a roku 1499 i na ponoukání benátského nepřítele, vévody Ludvíka il More z Milána Turci opět zaútočili. Benátky mezitím neseděly se založenýma rukama. Bylo modernizováno opevnění všech významných pevností a byly zesíleny jejich posádky. Kromě nového opevnění, bylo ale pro opravdu úspěšnou obranu nutné volné, či spíše Benátkami ovládané, moře.
Benátské flotile velel pětašedesátiletý Antonio Grimani (1434-1523), který svůj post získal za své kontakty, rodové postavení a sponzorské dary. Jako 16 000 dukátů a vyzbrojení 10 galér na vlastní náklady není málo, nicméně tento kvalitní kapitán neměl zkušenosti a jak se ukázalo ani schopnosti velet celé flotile v námořním boji. Benátská flotila měla 95 (podle jiných zdrojů 123 lodí) s 25 000 vojáky. Z toho bylo 17 velkých galér a 15 těžkých karak (dvě s výtlakem 1 200 tun), na které Grimani nejvíce spoléhal a další galeasy, lehké galéry a menší plachetnice.
Prvním tureckým a veskrze poměrně utajovaným cílem kampaně bylo Lepanto, hlavní Benátská pevnost v Korintském zálivu. 30. června 1499 vyplul Mustafa Kemal Reis z Gallipoli s flotilou o 149 válečných (60 lehkých galér, 30 galiot a 23 velkých plachetnic) a 111 transportních lodích. Ty vezly zásoby na půl roku a na palubách nesly 35 000 vojáků, 15 bombard a desítky menších kusů, určených k obléhání. Chloubou turecké flotily byly dvě mohutné karaky s výtlakem 1 800 tun, poháněné jak plachtami tak vesly. Kromě zásob pojmuly prý až 1 000 vojáků a Turci je považovali za nezranitelné. Paradoxně byly spuštěny na vodu pod vedením zhrzeného benátského stavitele lodí Gianniho. Vlajkovou lodí Kemala Reise se stala Göke, druhé sesterské velel jeho bratr Borrak.
Lodě Jakuba Giustinianiho z Ceriga (Kythery) přesně dle válečných plánů bedlivě hlídkovaly v širokém okolí a objevily Turky kotvící poblíž Euboie. Cíl útoku zatím nebyl znám, ale díky včasnému odhalení byl ve všech benátských posádkách vyhlášen stav pohotovosti.
Benátská flotila se zatím přesunula do Modonu, kde v přístavu zakotvila. Grimani zde váhal a rozmýšlel, zda podlehne nátlaku aby vyrazil na moře a předešel zablokování lodí Turky. Na konci července se obě flotily setkali. Turci pluli tak těsně u pobřeží, že několik lodí uvázlo na mělčinách a jejich osádky plné Řeků využily příležitosti a utekly. Kemal měl ovšem za úkol dopravit vojsko k Lepantu a bitvě se vyhýbal. Nechal vylodit turecké oddíly na ostrově Sapienza jižně od Modonu a vyplenil jej, sledován lehkými benátskými galérami. Grimani čekal na příznivý vítr, ale ten se nedostavil.
Kemal zatím proplul kolem Modonu a zakotvil v zátoce Navarino. Mezitím k Lepantu přitáhla část turecké pozemní armády a zahájila obléhání. V tu chvíli bylo jasné, kam Kemal Reis míří a Grimaniho prvořadým úkolem bylo zamezit připlutí turecké flotily k Lepantu podél západního pobřeží Peloponésu.
Když Turci 12. srpna opustili záliv, Grimani se je pokusil zastavit nedaleko starého hradu Port de Jonc. Benátčan umístil 15 nejtěžších lodí dopředu, aby rozbily nepřátelskou linii. 11 lehčích galér za nimi mělo následně napadat poškozené a prchající lodě nepřítele. Levé křídlo mělo 17 lodí, pravé 14. Celkem nějakých 57 plavidel. Současně vyhlásil disciplinární opatření, aby byl každý rabující námořník, případně důstojník odmítající plnit rozkazy, oběšen.
Z Korfu flotilu těsně před bitvou posílili 4 karavely a 11 brigantin pod velením Andrey Loredana a Simone Greca. Grimani na známějšího Loredana žárlil, nicméně mu přenechal velení na velké karace Pandora. Alban d'Armer velel druhé velké karace. Morálka Benátčanů, ale nebyla vždy úplně na výši, protože vpředvečer očekávané bitvy osm benátských galér zvedlo kotvy a odplulo do bezpečí.
Loredano na začátku střetnutí okamžitě nasměroval Pandoru k největší ze dvou tureckých lodí v domnění, že je to Kemalova vlajková loď. Alban d'Armer mu sekundoval a obě lodě zaútočily za silné vzájemné dělostřelby, napadány menšími tureckými galérami. Kemal zatím z Göke střílel jen z dálky a nemohl se přiblížit, protože okolo lodí bylo mnoho lodí. Ovšem další benátské lodě se k útoku většinou nepřipojily. Zbylé karaky se stáhly téměř bez boje, provázeny křikem veslařů z galér s požadavky na pověšení ustupujících kapitánů. Grimani se snažil svolat zbytek flotily, ale jednotliví velitelé jej veskrze ignorovali. Nezaútočil ale ani Grimani osobně a ti z kapitánů kteří opravdu chtěli bojovat, byli většinou daleko vzadu.
Nakonec se připojilo pouze osm lehkých lodí z Korfu, které však byly záhy zahnány tureckou přesilou. Nakonec stále bojovaly jen obě velké karaky Loredana a d'Armera s Borrakem. Benátští vojáci a námořníci nakonec získali převahu a tureckou loď téměř ovládli. V poslední chvíli, ale na turecké lodi vybuchl střelný prach. Snad to bylo dílem náhody, snad loď Turci schválně podpálili, jako pan Wolodyjovski, či obránci Szigetváru. Každopádně turecká loď shořela a plameny zachvátili a nakonec i pohltily i obě benátské lodě. Turecké trosečníky zachránily blízké galéry, benátští byli pobiti, či jen ponecháni svému osudu, což se rovnalo rozsudku smrti utopením. Kemalův bratr Borrak a Loredan zahynuli, d'Armerovi se podařilo uprchnout v člunu, byl ale zajat a popraven.
Ztráty turecké přepravní flotily byly zanedbatelné a loďstvo zvolna postupovalo na sever. Kemal Reis nechal část vojáků vylodit na pevninu a tyto oddíly postupovaly současně s flotilou. Grimani odplul na Zakynthos, aby odtud bránil vstup do Korinstkého zálivu. V benátské flotile došlo k rozmíškám a podřízení velitelé odmítali respektovat Grimaniho. Situaci z tohoto pohledu nevylepšilo 16 francouzských karak se čtyřmi galérami, byť v celé flotile nečekaná posila zvýšila morálku.
20. srpna se Grimani přesunul k ústí Korinstkého zálivu a vyslal proti nepříteli šest zápalných lodí, kterým se Turci vyhnuli. Následoval útok asi čtyřiceti karak na čelo turecké flotily tvořené zhruba stejným počtem galér. Přes jejich úspěšný boj a dosažené vítezství nedokázaly znemožnit plavbu zbytku turecké flotily o zastavení pozemní armády ani nemluvě. O dva dny později další dělostřelecký útok karak zahnal Turky ke břehu, ale Grimaniho lodě ustoupily v obavě před mělčinami, což velmi nelibě nesli velitelé francouzské flotily Guy de Blanchefort a Prégent de Bidoux.
25. srpna Grimani připravil poslední útok, opět s těžkými loděmi v čele. Zřejmě nedostatek větru neumožnil plachetnicím útok, zatímco Kemal spěchal do zálivu, co mu vesla jeho galér stačila. Mnoho plachetnic nechal táhnout a některé prostě nechal svému osudu. Polo Calbo nevydržel nečinnost a v čele svých 11 galér zaútočil. Zmocnil se osmi lodí, než jej zahnala dělostřelba tureckých karak. Zaútočili také Francouzi, ale Grimani je nepodpořil a také tento útok byl odražen. Turci vpluli do zálivu.. Posádka Lepanta zatím odrazila sedm pozemních útoků. Blížící se lodě pak všichni pozdravovali vyzváněním zvonů, než jim došlo, že se jedná o Turky. S vyhlídkou obléhání ze souše i z moře Albánci z města poslali vyslance k Turkům a vrátili se s pozlaceným oblečením a sliby o osvobození od daní po dobu deseti let a záruku majetku a života. Další den 29. srpna 1499 se město vzdalo, po 92 letech benátského panství. Turečtí vojáci měli zakázáno plenit ve městě, ale byl proveden důkladný soupis majetku. Arcibiskup Saracco směl odplout do Benátek, aby vyprávěl o tom, co se stalo. Mustafa Kemal zatím odplul přezimovat na Kefalonii.
V Benátkách opět zavládlo velké rozhořčení a válečná morálka významně upadala. Grimani byl ostouzen jako viník ztráty Lepanta. Bylo nařízeno jeho zatčení a lid v ulicích žádal jeho hlavu. Grimani se zatím nedůrazně pokusil o napadení Kefalonie a odplul na Korfu, kde byl zatčen. Díky vlivu své rodiny se proces vlekl a po opadnutí vášní byl jen vykázán na Cres v Kvarnerském zálivu. Sám o bitvě napsal: „Celá flotila jedním hlasem křičela ‚Pověste je! Pověste je!‘ Bůh ví, že si to zasloužili, ale bylo by nutné pověsit čtyři pětiny naší flotily.“ Dokázal se ale politicky vrátit a v letech 1521-1523 byl dokonce dóžetem. Velitel pevnosti v Lepantu, který přijal turecké peníze, byl ale oběšen mezi sloupy Dóžecího paláce. V prosinci 1499 Benátčané zaútočili na Lepanto s nadějí, že znovu získají území, která ztratili v létě. To se povedlo, ovšem úspěch to byl krátkodobý, Kemal Reis vyplul z Kefalonie a Lepanto znovu dobyl.
Však říkám, maratónec